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(海正)丁二酸洛沙平 10粒
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洛沙平非典型的抗精神病药

王立伟          武春艳

 

一、化学及药理学、药代动力学特点

洛沙平(Loxapine,国外商品名为克噻平,国内商品名为丁二酸洛沙平,由浙江海正药业公司生产)是三环的二苯氧氮卓类抗精神病药,具有复杂的药理学、药物动力学。洛沙平可阻断D4受体、а1M1受体,抑制NE转运,这些特性类似其他二苯氧氮卓衍生物,如氧氮平、奥氧平。洛沙平与D2受体、5-HT2A受体的亲合力介于氟哌啶醇与较高剂量的利培酮之间,与氯氮平、利培酮、奥氮平、奎的平等非典型抗精神病药类似,并在PET研究中得到证实。Kapur[1]1996)的研究发现洛沙平与5-HT2A受体的结合超过与D2受体的结合。15-30mg的洛沙平与D2受体的结合率达到60-80%。洛沙平5-HT2A/D2受体结合率更符合非典型抗精神病药特性[2-4]。体外研究表明洛沙平与5-HT2A受体的结合超过与D2受体的结合,PET研究提示中等剂量的洛沙平与5-HT2A、D2受体结合相当。Kapur[4](1997)等报道,10例精神分裂症患者洛沙平治疗(10-100mg/day)D2受体结合率43%-90%,5-HT2A受体结合率为27%-98%。D2、5-HT2A的剂量-受体结合率曲线接近。洛沙平与利培酮5-HT2A/D2受体结合率接近(洛沙平:1.14,维思通1.17)。低剂量的洛沙平可能更接近非典型性抗精神病药,阻断5-HT2A、D2、α1阻断。剂量-效应曲线反映了各受体阻断的相互影响,只考虑D2受体阻断作用时,洛沙平的理想剂量应该是<50mg/day。

随剂量增加,特别是治疗慢性精神分裂症时,D2受体阻滞作用逐渐增加,而5-HT2A受体阻滞早在低剂量时就已经逐渐达到最大。低剂量时洛沙平具有α-肾上腺素能阻滞作用,并以剂量相关的方式增强,可能与疗效和副反应有关。α-肾上腺素能阻断被认为是利培酮、奎硫平的非典型性特点之一。

关于洛沙平作用的机制尚不清楚。丁二酸洛沙平能强烈抑制自发运动功能。口服吸收迅速,口服25mg,15-30分钟产生镇静作用,1.5-3小时血药浓度达峰值,1-3小时药效最大,持续12小时。代谢药率随给药途径不同而不同。口服与肌注临床疗效与副作用相同,但肌注给药较口服血药浓度略高,口服给药生物利用度由于首过效应而降低。肌注25mg,生物利用度为33%,肌注给药比口服给药产生的7-羟、8-羟阿莫沙平、7-羟、8-羟洛沙平要少。关于常用剂量时洛沙平的药物动力学报道较少,在80年代早期进行的研究中,口服洛沙平半衰期2.4-8.1小时,平均3.4小时,稳态血药浓度24±14ng/ml。动物实验和人体研究都表明洛沙平在体内迅速代射,除了酚类结合外,还有三个反应:芳香族羟基化、N-氧化、N-脱甲基。洛沙平代谢途径有:⑴脱甲基成为阿莫沙平;(2)羟化,成为7-羟洛沙平、8-羟洛沙平。代谢产物主要为羟化洛沙平,具有药理活性。易透过血脑屏障,经肾脏、消化道排出体外,主要由尿排泄。尽管尿液中代谢产物主要是结合物的形式,粪便中主要是非结合物的形式,但尚未在尿和粪便中发现未代谢的洛沙平。

二、副作用

    洛沙平及其代谢产物可以与多种受体结合,副作用有低血压、心血管症状,包括心动过速、昏厥、头晕。患者对体位性低血压是可以逐渐耐受的,因此在临床上应以小剂量(10-25mg/d)开始治疗。

    洛沙平与EPS[5]:文献报道低剂量时(<50mg)与氟哌啶醇对照,洛沙平治疗较少发生EPS。有许多双盲、随机、短期(3-12周)研究比较洛沙平与典型抗精神病药的副作用,包括,洛沙平与氟哌啶醇治疗痴呆、精神分裂症;与thiothixene治疗急、慢性精神分裂症;与三氟拉嗪对照治疗急、慢性精神分裂症,与甲硫哒嗪治疗急性精神分裂症;与氯丙嗪治疗初发精神分裂症等,发生EPS的报道不一致。这些研究均证实洛沙平是中等效度的神经阻滞剂。因为至今未见相关的对照研究,所以无法比较洛沙平与非典型抗精神病药发生EPS的情况。

洛沙平与高催乳素血症[5]:选择性阻断中脑边缘区而不阻断黑质-纹状体多巴胺通路,和/或“平衡”

1.作者单位:上海复旦大学附属华山医院

多巴胺、5-HT2A阻断,已成为开发新的抗精神病药的目标,然而并未“设计”神经阻断剂减轻药物对催乳素水平的影响。新的非典型的抗精神病药确实对血清催乳素有不同程度的影响。与传统的抗精神病药不同,氯氮平不升高催乳素水平,或仅轻度升高。奥氮平与之类似,如果有催乳素水平升高,也是一过性的、轻度的。奎硫平也不引起催乳素升高。与之相反,利培酮使更年期前女性血催乳素水平升高,其升高程度甚至大于传统的抗精神病药。Robertson等以洛沙平治疗5例精神分裂症患者(3例男性、2例女性)2-6周,剂量至少60mg/d,3例>100mg/d (最大剂量分别为:60,80,100,100,200mg/d),每周测三次血催乳素水平。5例患者均有催乳素水平升高(10.7-23.7ng/ml)。值得注意的是,洛沙平代谢产物-阿莫沙平,也引起催乳素升高。

三、临床研究

1.洛沙平与阴性症状[5]

典型的抗精神病药可以有效地改善精神分裂症的阳性症状,但对阴性症状效果不明显。William和Glazer在分析了24项比较洛沙平与其他的抗精神病药对阴性症状疗效的双盲、随机研究的文献后,发现有6项显示洛沙平对阴性症状的疗效优于对照,低剂量(<150mg)时疗效明显。对11项洛沙平与氯丙嗪或三氟拉嗪治疗偏执型精神分裂症的研究进行meta分析,发现洛沙平对阴性症状的疗效优于对照,经NOSIE评定,洛沙平组社交能力改善,BPRS评定的情感退缩和无反应改善。临床研究提示,与其他典型的抗精神病药相比,低剂量的洛沙平(<100mg)对阴性症状有较好的疗效。

2.洛沙平与难治性精神分裂症[5]

4项关于洛沙平治疗难治性精神分裂症的研究,2项为对照研究,2项为描述性研究。Mayona等对49例难治性精神分裂症患者进行为期12周的洛沙平(平均最大剂量20-80mg/d)与三氟拉嗪(平均最大剂量20-40mg/d)的对照研究。25例服用洛沙平的患者中,有14例(56%)有效,23例服用三氟拉嗪的患者中,有9例(39%)有效,但Mayona未说明这种差异是否具有统计学差异。Kioh等在33例急性精神分裂症和24例慢性精神分裂症患者(病程2年以上,住院患者)中进行了为期12周的洛沙平(56mg/day)与三氟拉嗪(31mg/day)的对照研究。第12周时,洛沙平治疗组有4项症状(思维内容异常、猜疑、敌对、紧张)和2项因子分(思维障碍、兴奋-定向障碍)显著改善,具有统计学差异。Deniker等进行开放性研究,28例典型的抗精神病药治疗无效的患者,以洛沙平50-200mg,肌注,14例患者症状“轻度”或“显著”改善。此项研究引起了人们的关注,因为肌注给药避免了首过效应,可能比口服给药更具有非典型抗精神病药的作用,至少在研究的2周内。Lehman等治疗3例难治性患者(年龄26、25、28岁)进行了几个月的治疗观察,发现了他们的社交功能方面有“戏剧性的”改善,而副反应很少。这4项早先的研究中未详细给出“难治性”的定义、标准,但根据文献报道可推断出基本符合当今“难治性”的标准。

3.洛沙平与激越行为[6]:有几项研究比较洛沙平与其他抗精神病药对激越的治疗[64-69],多数为住院患者。Moyano[64]报道20-40mg/d洛沙平优于三氟拉嗪;Selman[65]以洛沙平、氟哌啶醇治疗79例精神分裂症患者12周,安慰剂对照,以BPRS评分评定疗效,洛沙平与氟哌啶醇对兴奋同样有效,均优于安慰剂。Paprocki等肌注洛沙平(平均剂量=115mg/d),氟哌啶醇(平均剂量=11mg/d),治疗35例急性精神分裂症患者,共4天。洛沙平治疗组激越、兴奋冲动行为减少,表明洛沙平可安全地用于治疗急性精神分裂症的激越、行为紊乱。Ereshefky等报告大剂量洛沙平(50-400mg/d)能有效治疗反复发作的慢性精神分裂症、精神病的激越行为。2例病例报告,足量氯氮平治疗无效,辅以洛沙平治疗,症状戏剧性消失。洛沙平(平均日剂量=36mg),氟哌啶醇(7mg)双盲研究,治疗40例痴呆患者(平均年龄79岁),均使激越减少,疗效相当,洛沙平耐受较好。

4.低剂量洛沙平更具非典型性[7]

在剂量相当的情况下,非典型的抗精神病药比典型的抗精神病药引起的EPS少,非典型的抗精神病药对5-HT2受体的亲和力高于D2受体,可能与非典型的抗精神病药较少引起EPS有关。洛沙平在常用剂量60-100mg/day时,引起显著的EPS。然而,体外研究表明5-HT2A的亲合力率高于D2受体,提示低剂量时洛沙平结合D2受体少于5-HT2A受体,有可能产生较少的EPS,而不影响其抗精神病疗效。Herbert等以开放性研究,比较低剂量(<50mg/d)和标准剂量(50mg/d)洛沙平对精神分裂症的疗效。洛沙平最小剂量10mg/d,最大剂量为50mg/d。低剂量组10例,标准剂量12例,治疗6周。以BPRS、SADS-C(情感性障碍和精神分裂症检查提纲),GAS评定疗效。基线水平各量表评分无统计学差异。治疗前后BPRS总分有显著差异(F=24.05, P=0.0001),无组间差异(F=1.77,df=1.20;P=0.20)。GAS评分治疗前后也有显著差异(F=22.44, P=0.0001),但无组间差异。两组第6周BPRS阳性症状、退缩迟滞因子分、SADS-C评分均低于基线水平,按照BPRS减分率>20%判断疗效,低剂量组、标准剂量组分别有4例(40%)、8例(67%)治疗有效。低剂量组有2例、标准剂量组6例合并应用抗胆碱能药物,抗胆碱能药物的应用无组间差异。两组均无肌张力障碍或别的显著的EPS。研究主要发现低剂量洛沙平与标准剂量洛沙平均有效治疗精神分裂症。根据Kapur等的PET研究,作者分析了低剂量组皮质5-HT2A,纹状体D2受体的结合情况。低剂量组10-35mg/d,平均剂量17.6±8.6mg/d,与可能与60%的受体结合,5例病人10或15mg/day,与每种受体的结合率大约在50%左右。典型的神经阻滞剂D2受体结合率>80%才会有临床疗效。低剂量洛沙平的受体结合率与氯氮平、利培酮、奥氮平治疗有效的患者的低D2受体结合率一致。与标准剂量相比,低剂量的洛沙平更具有非典型性。因为低剂量时EPS发生率很低。氯氮平与传统抗精神病药的不同之处在于升高血催乳素水平。洛沙平和利培酮同样也使血催乳素水平升高。因阻隔断5-HT2A受体也有助于改善认知功能。

黄淑贞等[8]1997)用随机双盲双模拟法比较了国产丁二酸洛沙平与盐酸氯丙嗪治疗205例精神分裂症的研究结果。洛沙平组104例,氯丙嗪组101例,疗程8周。两组疗效相似,有效率均为89.1%,洛沙平组显效率64.1%,氯丙嗪显效率49.5%。洛沙平作用起效快且持久,对青春型的BPRS总分减分率与氯丙嗪组有显著的差异(P<0.05)。洛沙平的副反应与氯丙嗪相似,以锥体外系和植物神经系统为明显,主要表现有静坐不能、便秘、出汗、心电图ST-T段改变、流涎、震颤等,应用安坦后缓解。在治疗结束时,与氯丙嗪无显著性差异。洛沙平组有2例出现癫痫大发作,这是否与剂量较大或加药快有关。

5.Ereshefsky[9]认为洛沙平作为奥氮平、利培酮、奎硫平等价格较高的、有效的非典型抗精神病药的辅助用药,能“分担剂量”,降低费用而不影响疗效,从而使更多的患者能够接受非典型抗精神病药物治疗。

四、结语:临床研究表明洛沙平的作用类似一线非典型的抗精神病药,特别是洛沙平能改善行为,提示它比典型的抗精神病药更能有效地治疗阴性症状和难治性精神分裂症。低剂量的洛沙平更具有非典型性。



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